計画研究
課題名：液滴オートファジーの膜界面生物学
研究代表者
小松 雅明
順天堂大学・大学院医学研究科 教授
https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kikan_saibou/index.html
研究分担者
森下 英晃
九州大学・大学院医学研究院 教授
https://morishitalab.jp/
研究概要
広範なストレスによって変性･ユビキチン化されたタンパク質が細胞質に増加すると、ユビキチン化タンパク質とp62タンパク質との多価相互作用を介した液―液相分離（相分離）が起こり、「p62 body」と呼ばれる巨大な液滴が生じる。このp62 bodyが成熟することによりストレス応答機構が強力に活性化される。最終的に、変性タンパク質を大量に含むp62 bodyはクライアントタンパク質とともに選択的オートファジー依存的に分解される。すなわち、ダイナミックに変容するp62 bodyは、ストレス応答とプロテオスタシスのキープレイヤーであることが分かってきた。しかし、この相分離とオートファジーによる生体防御機構の分子基盤及び病態生理学的意義は体系的に解析されていない。本研究では、代表者と分担者が独自に開発した手法とツールを駆使して、p62 bodyと膜を紡ぐ膜界面分子協奏を可視化するとともにその分子基盤を解明する。さらに、相分離p62 bodyとオートファジー関連膜が織り成す膜界面生物学から得られた情報を細胞内に存在する多くの液滴や細胞小器官のオートファジー分解に適用し、液滴と膜を紡ぐ膜界面分子協奏の普遍性と独自性を明らかにする。
研究代表者主要業績（代表者二重線、分担者一重線）
- Takada S,…, Morishita H (13 of 14), *Komatsu M (13 of 14). KEAP1 retention in phase-separated p62 bodies drives liver damage in autophagy-deficient conditions. EMBO Rep., In press.
- Ikeda R, Noshiro D, Morishita H (3 of 20),…, *Ichimura Y, *Noda NN, *Komatsu M (20 of 20). Phosphorylation of phase-separated p62 bodies by ULK1 activates a redox-independent stress response. EMBO J., 2023, 42:e113349. * Corresponding authors.
- #Kurusu R, #Fujimoto Y, #*Morishita H (3 of 19),…, Noda NN, *Komatsu M (19 of 19). Integrated proteomics identifies p62-dependent selective autophagy of the supramolecular vault complex. Dev Cell, 2023, 158:1189-1205. *These authors contributed equally to this work. * Corresponding authors.
研究分担者主要業績（代表者二重線、分担者一重線）
- Morishita H (1 of 9),…*Mizushima N. A critical role of VMP1 in lipoprotein secretion. eLife 2019 8, e48834.
- Morishita H (1 of 11),…*Mizushima N. Autophagy is required for maturation of surfactant- containing lamellar bodies in the lung and swim bladder. Cell Rep. 2020 33(10), 108477.
- *Morishita H (1 of 8),…*Mizushima N. Organelle degradation in the lens by PLAAT phospholipases. Nature 2021 592, 634-8. * Corresponding authors.
キーワード
オートファジー、液―液相分離、p62、ユビキチン、p62 body、KEAP1、NRF2、プロテオミクス、遺伝子改変マウス
