公募研究

肺がんドライバー液滴のオートファジーとエクソソーム分泌の総合的理解

研究代表者

山本　林
日本医科大学・先端医学研究所・遺伝子制御学部門　大学院教授
https://www.nms-dept-mol-oncol.com

研究概要

我々は、肺がんの原因となるドライバータンパク質が液滴を形成し、マクロオートファジーとエンドソームミクロオートファジーの２つの経路で分解されることを見出している。いずれの経路も膜と液滴の相互作用（membrane wetting）を基盤とした膜動態からなると考えられるが、その背景にある膜-液滴界面分子協奏の全体像は不明である。そこで本研究では、肺がんドライバー液滴の分解に関わる液滴側アダプターと膜側レセプターを同定し、膜-液滴相互作用の分子メカニズムを明らかにすることを目指す。肺がんドライバー液滴は患者さんの手術検体でも観察されることから（図）、抗がん剤が肺がんドライバー液滴の分解に与える影響を調べるなど医学研究への発展を目指す。また、エンドソームに取り込まれた液滴の一部は、エクソソームを介して細胞外に分泌されると考えられることから、液滴オートファジーだけでなく液滴のエクソソーム分泌まで視野に入れた解析を進める。本研究の成果は、液滴オートファジーや液滴エクソソーム分泌における膜-液滴界面分子協奏の理解に繋がるだけでなく、細胞内分解と細胞外分泌のクロストーク、非膜型オルガネラの分解・分泌メカニズム、エクソソームにタンパク質を濃縮して積み込むLoadingメカニズムの理解などに繋がるものと期待される。

研究代表者主要業績（代表者二重線、分担者一重線）

1. Lai Z, Hama Y, Zhang S, Oku M, Sakai Y, Yamamoto H*, Mizushima N*. Evolutionary diversification of the autophagy initiation complex: reduced Atg101 dependency and changes in Atg9 binding to Atg13. Autophagy, 2025, 21, 3039-3056.
2. Yamamoto H, Zhang S, Mizushima N*. Autophagy genes in biology and disease. Nat. Rev. Genet., 2023, 24, 382-400.
3. Ohshima T, Yamamoto H, Sakamaki Y, Saito C, Mizushima N*. NCOA4 drives ferritin phase separation to facilitate macroferritinophagy and microferritinophagy. J. Cell Biol., 2022, 221, e202203102.
4. Yim WW, Yamamoto H*, Mizushima N*. A pulse-chasable reporter processing assay for mammalian autophagic flux with HaloTag. eLife, 2022, 11, e78923.

キーワード

液滴オートファジー、肺がんドライバー、液-液相分離、マクロオートファジー、ミクロオートファジー、エクソソーム分泌、哺乳類培養細胞、抗がん剤